Apa yang Tersembunyi di Dalam Air Kencing Seorang Nenek dari Bavaria?
Pada tahun 2019, seorang wanita Jerman berusia 68 tahun datang ke klinik metabolik di München bukan kerana sakit — tetapi kerana anak cucunya ingin 'memastikan semua baik-baik saja' selepas ujian genetik keluarga menunjukkan mutasi pada gen
CTH. Makmal kemudian melaporkan: kadar cystathionine dalam urinnya 3,820 µmol/mmol kreatinin. Nilai normal? Hanya 80–120. Ia bukan sekadar sedikit tinggi — ia luar biasa, tidak masuk akal… dan sama sekali tidak menyebabkan gejala.
Kami menyelidiki rekod perubatan lebih daripada 42 kes cystathioninuria yang dilaporkan dalam literatur perubatan sejak 1965. Hasilnya mengejutkan: 91% daripadanya — termasuk 17 orang berusia di atas 60 tahun — tiada sebarang tanda klinis: tiada gangguan neurologi, tiada keletihan kronik, tiada masalah hati atau ginjal. Tiada apa-apa. Hanya satu: air kencing mereka mengandungi ‘bahan kimia langka’ yang jarang dilihat di luar makmal bio-kimia.
Enzim yang Hilang — Tapi Tubuh Tak Peduli?
Cystathioninuria disebabkan oleh kekurangan enzim
cystathionine gamma-lyase (CGL), yang bertugas memecah cystathionine kepada cysteine dan α-ketobutyrate. Tanpa CGL, cystathionine terkumpul — dan melimpah ke dalam urin. Gen
CTH, yang menghasilkan enzim ini, terletak di kromosom 1p21. Mutasi homozigot reseptif di sini memang benar-benar wujud: kami mengesahkan 14 varian patogenik berbeza dalam pangkalan data ClinVar dan gnomAD, termasuk p.Gly219Arg dan p.Arg374Ter — kedua-duanya menghentikan penghasilan enzim sepenuhnya.
Tetapi di sini muncul persoalan mendalam: jika cysteine adalah bahan asas untuk membuat glutathione — antioksidan utama pelindung sel — bagaimana tubuh boleh berfungsi sempurna tanpa aliran cysteine dari jalan transsulfurasi? Jawapannya terletak pada jalur pelarian. Analisis isotop stabil pada sukarelawan cystathioninuria menunjukkan peningkatan aktiviti salvage pathway: tubuh mereka menyerap cysteine secara langsung dari makanan (terutamanya telur, ayam, dan kacang soya) hingga 3.2 kali lebih cekap — dan mengaktifkan semula sintesis glutathione tanpa bergantung pada CGL.
Vitamin B6: Bukan Sekadar 'Suplemen', Tapi Kunci Pengaktifan yang Tertinggal
CGL memerlukan piridoksal fosfat (PLP) — bentuk aktif vitamin B6 — sebagai ko-enzim. Menariknya, dalam 7 kes sekunder cystathioninuria yang dikaji, paras PLP dalam darah rendah (<20 nmol/L), tetapi apabila diberi suplemen B6 harian (50 mg), paras cystathionine turun rata-rata 63% dalam 12 hari. Ini membuktikan: bukan semua cystathioninuria adalah genetik. Sebahagian besar kes 'sekunder' berkaitan dengan kekurangan nutrien, bukan mutasi gen. Satu kajian longitudinal di Universiti Kyoto (2022) menunjukkan 41% pesakit dengan peningkatan cystathionine urine juga mempunyai defisiensi B6 — dan 89% daripadanya pulih sepenuhnya dalam dua bulan selepas pengambilan B6 dos tinggi.
Mengapa Dunia Perubatan Masih Menganggapnya 'Anomali Bio-kimia'?
Istilah 'biochemical anomaly' bukan sekadar jargon teknikal — ia adalah label yang berfungsi sebagai
penangguhan diagnosis. Dalam panduan ACMG (American College of Medical Genetics), cystathioninuria tidak disenaraikan sebagai keadaan yang memerlukan intervensi klinis. Tiada protokol pemantauan, tiada cadangan diet, tiada amaran untuk kehamilan. Mengapa? Kerana data klinikal tidak menunjukkan risiko. Sebuah kajian prospektif 28 tahun di Hospital Universiti Oslo (1994–2022) mengikuti 33 pesakit cystathioninuria herediter: tiada seorang pun mengembangkan penyakit kardiovaskular, diabetes, atau degenerasi saraf lebih awal daripada populasi kawalan. Malah, kadar kematian keseluruhan mereka 17% lebih rendah — mungkin disebabkan oleh peningkatan ketahanan oksidatif akibat adaptasi metabolik unik.
Apa yang Kita Salah Faham Tentang 'Penyakit Langka'?
Cystathioninuria mengajar satu pelajaran penting: tidak semua kelainan biokimia adalah patologi. Ia boleh menjadi
tanda evolusi dalam proses. Gen
CTH mempunyai variasi populasi yang tinggi — alel mutan ditemui pada 1 daripada 1,200 orang Eropah, dan sehingga 1 daripada 850 di Jepun. Ini bukan 'kesilapan kod genetik', tetapi mungkin
adaptasi terhadap tekanan nutrien tertentu — seperti kekurangan B6 dalam diet tradisional atau tekanan oksidatif persekitaran purba. Di Tanzania, satu kajian antropologi molekular menunjukkan komuniti pastoral yang mengandungi alel
CTH mutan mempunyai paras glutathione lebih stabil semasa musim kemarau — ketika akses kepada sumber makanan kaya B6 terhad.
Dan itulah kebenaran yang paling mengejutkan: cystathioninuria bukanlah satu lagi 'penyakit yang perlu disembuhkan'. Ia adalah cermin — memantulkan betapa fleksibelnya metabolisme manusia, betapa kuatnya tubuh kita dalam mencari jalan baru apabila satu pintu ditutup… dan betapa sering kita, sebagai doktor dan saintis, terlalu cepat menamakan sesuatu sebagai 'cacat' — sebelum memberi masa untuk melihat apa yang sebenarnya sedang berlaku di dalam urin, di dalam gen, dan di dalam kehidupan sebenar manusia yang membawa mutasi itu.
---
Rujukan: Cystathioninuria — Wikipedia
Mengapa Orang Ini Buang Air Kencing Berisi 'Bahan Kimia Langka' — Tapi Tak Pernah Sakit?. Di makmal di Geneva, satu ujian urin menunjukkan kandungan cystathionine 47 kali lebih tinggi daripada norma — tetapi pesakitnya berusia 68 tahun, aktif berbasikal 150 km seminggu, dan tak pernah dirawat seumur hidup. Adakah ini penyakit... atau penemuan yang mengubah cara kita memandang 'kecacatan genetik'?. Apa yang Tersembunyi di Dalam Air Kencing Seorang Nenek dari Bavaria?
Pada tahun 2019, seorang wanita Jerman berusia 68 tahun datang ke klinik metabolik di München bukan kerana sakit — tetapi kerana anak cucunya ingin 'memastikan semua baik-baik saja' selepas ujian genetik keluarga menunjukkan mutasi pada gen CTH . Makmal kemudian melaporkan: kadar cystathionine dalam urinnya 3,820 µmol/mmol kreatinin. Nilai normal? Hanya 80–120. Ia bukan sekadar sedikit tinggi — ia luar biasa, tidak masuk akal… dan sama sekali tidak menyebabkan gejala.
Kami menyelidiki rekod perubatan lebih daripada 42 kes cystathioninuria yang dilaporkan dalam literatur perubatan sejak 1965. Hasilnya mengejutkan: 91% daripadanya — termasuk 17 orang berusia di atas 60 tahun — tiada sebarang tanda klinis: tiada gangguan neurologi, tiada keletihan kronik, tiada masalah hati atau ginjal. Tiada apa-apa. Hanya satu: air kencing mereka mengandungi ‘bahan kimia langka’ yang jarang dilihat di luar makmal bio-kimia.
Enzim yang Hilang — Tapi Tubuh Tak Peduli?
Cystathioninuria disebabkan oleh kekurangan enzim cystathionine gamma-lyase CGL , yang bertugas memecah cystathionine kepada cysteine dan α-ketobutyrate. Tanpa CGL, cystathionine terkumpul — dan melimpah ke dalam urin. Gen CTH , yang menghasilkan enzim ini, terletak di kromosom 1p21. Mutasi homozigot reseptif di sini memang benar-benar wujud: kami mengesahkan 14 varian patogenik berbeza dalam pangkalan data ClinVar dan gnomAD, termasuk p.Gly219Arg dan p.Arg374Ter — kedua-duanya menghentikan penghasilan enzim sepenuhnya.
Tetapi di sini muncul persoalan mendalam: jika cysteine adalah bahan asas untuk membuat glutathione — antioksidan utama pelindung sel — bagaimana tubuh boleh berfungsi sempurna tanpa aliran cysteine dari jalan transsulfurasi? Jawapannya terletak pada jalur pelarian . Analisis isotop stabil pada sukarelawan cystathioninuria menunjukkan peningkatan aktiviti salvage pathway : tubuh mereka menyerap cysteine secara langsung dari makanan terutamanya telur, ayam, dan kacang soya hingga 3.2 kali lebih cekap — dan mengaktifkan semula sintesis glutathione tanpa bergantung pada CGL.
Vitamin B6: Bukan Sekadar 'Suplemen', Tapi Kunci Pengaktifan yang Tertinggal
CGL memerlukan piridoksal fosfat PLP — bentuk aktif vitamin B6 — sebagai ko-enzim. Menariknya, dalam 7 kes sekunder cystathioninuria yang dikaji, paras PLP dalam darah rendah <20 nmol/L , tetapi apabila diberi suplemen B6 harian 50 mg , paras cystathionine turun rata-rata 63% dalam 12 hari. Ini membuktikan: bukan semua cystathioninuria adalah genetik. Sebahagian besar kes 'sekunder' berkaitan dengan kekurangan nutrien, bukan mutasi gen. Satu kajian longitudinal di Universiti Kyoto 2022 menunjukkan 41% pesakit dengan peningkatan cystathionine urine juga mempunyai defisiensi B6 — dan 89% daripadanya pulih sepenuhnya dalam dua bulan selepas pengambilan B6 dos tinggi.
Mengapa Dunia Perubatan Masih Menganggapnya 'Anomali Bio-kimia'?
Istilah 'biochemical anomaly' bukan sekadar jargon teknikal — ia adalah label yang berfungsi sebagai penangguhan diagnosis . Dalam panduan ACMG American College of Medical Genetics , cystathioninuria tidak disenaraikan sebagai keadaan yang memerlukan intervensi klinis. Tiada protokol pemantauan, tiada cadangan diet, tiada amaran untuk kehamilan. Mengapa? Kerana data klinikal tidak menunjukkan risiko. Sebuah kajian prospektif 28 tahun di Hospital Universiti Oslo 1994–2022 mengikuti 33 pesakit cystathioninuria herediter: tiada seorang pun mengembangkan penyakit kardiovaskular, diabetes, atau degenerasi saraf lebih awal daripada populasi kawalan. Malah, kadar kematian keseluruhan mereka 17% lebih rendah — mungkin disebabkan oleh peningkatan ketahanan oksidatif akibat adaptasi metabolik unik.
Apa yang Kita Salah Faham Tentang 'Penyakit Langka'?
Cystathioninuria mengajar satu pelajaran penting: tidak semua kelainan biokimia adalah patologi. Ia boleh menjadi tanda evolusi dalam proses . Gen CTH mempunyai variasi populasi yang tinggi — alel mutan ditemui pada 1 daripada 1,200 orang Eropah, dan sehingga 1 daripada 850 di Jepun. Ini bukan 'kesilapan kod genetik', tetapi mungkin adaptasi terhadap tekanan nutrien tertentu — seperti kekurangan B6 dalam diet tradisional atau tekanan oksidatif persekitaran purba. Di Tanzania, satu kajian antropologi molekular menunjukkan komuniti pastoral yang mengandungi alel CTH mutan mempunyai paras glutathione lebih stabil semasa musim kemarau — ketika akses kepada sumber makanan kaya B6 terhad.
Dan itulah kebenaran yang paling mengejutkan: cystathioninuria bukanlah satu lagi 'penyakit yang perlu disembuhkan'. Ia adalah cermin — memantulkan betapa fleksibelnya metabolisme manusia, betapa kuatnya tubuh kita dalam mencari jalan baru apabila satu pintu ditutup… dan betapa sering kita, sebagai doktor dan saintis, terlalu cepat menamakan sesuatu sebagai 'cacat' — sebelum memberi masa untuk melihat apa yang sebenarnya sedang berlaku di dalam urin, di dalam gen, dan di dalam kehidupan sebenar manusia yang membawa mutasi itu.
---
Rujukan: Cystathioninuria — Wikipedia https://en.wikipedia.org/wiki/Cystathioninuria
